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                紐約西奈山醫學院揭示細菌表觀遺傳調節艱難梭菌孢子形成

                時間:2021-03-29 來源:http://jyjinzuan.cn/

                1.DNA甲基化組合基因組分析發現艱難梭菌基因組有一個高度保守的核心DNA甲基化酶camA。首先,通過對36個重癥監護(ICU)病人分離的艱難梭菌樣本的基因組和DNA甲基化組測序分析,研究人員發現雖然不同的艱難梭菌菌株有DNA甲基化酶的多樣性和不同,而這36個樣本卻都擁有一個相同的DNA甲基化酶(被命名為CamA)特異性的識CAAAAA (最后一個A被修飾為6mA)。進一步的分析發現GenBank上——300個的艱難梭菌菌株基因組無一例外都有高度保守的CamA,建議CamA可能對艱難梭菌的傳播和生存有關鍵作用。研究團隊重新挖掘之前的高通量基于轉座子的篩查發現CamA在艱難梭菌孢子形成中很可能起到重要的作用。
                圖二:艱難梭菌有一個高度保守的核心DNA甲基化酶CamA特異性識別CAAAAA

                2.camA基因敲除影響艱難梭菌孢子形成。首先,房剛團隊和Tufts大學微生物系Aimee Shen實驗室合作,通過基因敲除和針對性的CamA催化位點互補,發現CamA所對應的DNA甲基化丟失,導致in vitro孢子形成中效率減半。下一步,通過艱難梭菌老鼠模型發現CamA所對應的DNA甲基化丟失導致近100倍的孢子數量減弱,表明CamA對于孢子形成的重要性在體內更實際的環境中尤顯重要。同時也建議對于致病菌的研究要盡可能進行動物試驗。

                圖三:camA基因敲除影響艱難梭菌孢子形成,尤其是在動物模型中(100倍減弱)

                3.CamA的調控主要在艱難梭菌孢子形成初期通過兩個孢子形成轉錄因子介導。以往對于細菌表觀遺傳的研究大多涉及具體的一個基因,比如說某一個細胞表面蛋白(surface protein)、或某一個毒性因子(virulence factor)等。而孢子形成是一個非常復雜的過程,涉及到不同轉錄因子在不同時間點的調控。所以該研究使用多時間點轉錄組分析并結合和轉錄因子的針對性分析,首先確定了CamA的調控主要在艱難梭菌孢子形成初期(9小時左右)起到關鍵作用,然后找到兩個具體的轉錄因子(SigE和SigF)起到介導作用。由于CamA在艱難梭菌基因組中高度的保守性,該研究團隊進一步發現,除了對孢子形成的影響,CamA還對于艱難梭菌生物被膜形成和細胞長度有影響。

                圖四:多時間點轉錄組分析理解DNA甲基化影響艱難梭菌孢子形成的關鍵時間點和關鍵介導因子

                對于艱難梭菌這一對病人危害極大的致病菌來說,這項研究引入了一個之前未被考慮到的研究角度,即由DNA甲基化起到的表觀遺傳調控。表觀遺傳在癌癥制藥方向有著獨特的前景,而在對抗細菌的藥物領域尚未被開發。廣泛使用的抗生素在殺死致病菌的同時也會殺死人體中對健康有益的細菌,增加感染性疾病和很多其他疾。ū热缯f糖尿病、肥胖、腦部疾病等)的風險。從這個角度,CamA在艱難梭菌中的高度保守性和重要功能,更重要的是CamA幾乎只在艱難梭菌中出現(專屬性),或許會成為對抗艱難梭菌的一個新制藥靶點。更廣泛的來講,細菌表觀遺傳學的研究仍然處于初期,有著很多挑戰和新的機遇。既包括創新性技術的研發,也包括對未知的調控機制的發現。既包括對致病菌的分析,也包括對人類腸道菌群的分析與理解

                背景
                艱難梭菌(Clostridioides difficile 簡稱 C. diff) 感染是最常見的醫院獲得性感染之一。僅在美國,每年有大概五十萬人感染,造成近50億美元的醫療負擔。老年住院患者中艱難梭菌感染所致并發癥和死亡日益增多:百分之十的人會在在確診的一個月內死亡。艱難梭菌在人們正常腸道環境中并不會致病,但在人體正常腸道菌群遭破壞后(比如說在抗生素治療之后),艱難梭菌會迅速增長,并引起嚴重腹瀉。

                艱難梭菌能形成孢子(spore),對熱力、干燥、消毒劑等均有極大的耐受性,可存活數月。艱難梭菌孢子在衣服、家具和環境中廣泛存在,是廣泛傳播的一個隱患,同時也是患者在一次成功治療后再次感染的一個危險因素。人們對于艱難梭菌孢子形成(sporulation)的研究格外重視,希望能對其有效地抑制從而幫助控制艱難梭菌感染的傳播和危害。絕大部分研究側重于艱難梭菌基因組DNA序列的研究,而人們對艱難梭菌的DNA甲基化的功能尚未了解。


                圖一:艱難梭菌孢子形成過程和示例

                人類基因組中最廣泛的 DNA 甲基化在胞嘧啶(5-methylcytosine, 5mC)上,而細菌中最常見的DNA 甲基化在腺嘌呤(adenine, N6-methyladenie,6mA)上。除此之外,細菌的基因組中還有另外一種 DNA 甲基化(N4-methylcytosine, 4mC)。


                2012 年, 紐約西奈山醫學院房剛和團隊在Nature Biotechnology上發表了第一個利用第三代單分子實時測序技術對細菌 6mA 表觀基因組的研究,并發現 6mA 可以直接或間接調解調節大腸桿菌 1000 多個基因的轉錄水平。在過去的七年里,兩千多種細菌的表觀遺傳組被破譯:95%的細菌有DNA甲基化;平均每個細菌有三個不同的活躍的DNA甲基化酶和對應的甲基化識別序列(最多的細菌有20多個活躍的,比如幽門桿菌的一些菌株)。2018年,房剛課題組在Nature Reviews Genetics上發表了一篇綜述詳細的總結各種測序技術,尤其是第三代測序技術在細菌表觀遺傳組研究中的應用,以及表觀遺傳學在細菌基因表達和致病菌中的重要功能(詳見BioArt報道:Nat Rev Genet發表房剛組細菌表觀組綜述論文)。

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